國(guó)家藥監(jiān)局 公安部 國(guó)家衛(wèi)生健康委
關(guān)于調(diào)整精神藥品目錄的公告
（2024年第54號(hào)）

根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》有關(guān)規(guī)定，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、公安部、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)決定調(diào)整精神藥品目錄?，F(xiàn)公告如下：
　　一、 將右美沙芬、含地芬諾酯復(fù)方制劑、納呋拉啡、氯卡色林列入第二類精神藥品目錄。
　　二、 將咪達(dá)唑侖原料藥和注射劑由第二類精神藥品調(diào)整為第一類精神藥品，其它咪達(dá)唑侖單方制劑仍為第二類精神藥品。
　　　　本公告自2024年7月1日起施行。
　　　　特此公告。
　　

國(guó)家藥監(jiān)局 公安部
國(guó)家衛(wèi)生健康委
2024年4月30日

鹽酸安非他酮緩釋片
【規(guī)格】 0.15g*30片（杭州民生藥業(yè)）、0.15g*12片（迪沙藥業(yè)）
【價(jià)格】133.5元/盒、60.9元/盒

【適應(yīng)癥】本品用于治療抑郁癥（迪沙藥業(yè)：說(shuō)明書適應(yīng)癥另可用于輔助戒煙）。
【用法用量】推薦起始劑量為150 mg每日晨服一次。給藥4天后，可將劑量增加至 300 mg每日晨服一次（迪沙藥業(yè)：可分兩次口服，每次150mg，兩次給藥間隔至少8小時(shí)，最大劑量可用到400mg每日，但單次給藥劑量不得超過200mg）。
【藥理作用】安非他酮的作用機(jī)制尚不清楚，推測(cè)其抗抑郁作用由去甲腎上腺素能和或多巴胺能機(jī)制介導(dǎo)。安非他酮是相對(duì)弱的去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)元再攝取抑制劑，不抑制單胺氧化酶或5-羥色胺的再攝取。
【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收：血漿濃度達(dá)峰時(shí)間約為5小時(shí)，與食物同服不顯著影響安非他酮的吸收。分布：安非他酮分布廣泛，表觀分布容積約為2000升，安非他酮和羥基安非他酮與血漿蛋白中度結(jié)合（分別為84%和77%）。代謝：在人體廣泛代謝，并產(chǎn)生三種藥理學(xué)活性代謝物：羥基安非他酮和氨基醇異構(gòu)體、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚氫化安非他酮，但主要通過CYP2B6代謝為主要活性代謝物羥基安非他酮。清除：安非他酮、羥基安非他酮的平均清除半衰期約為20小時(shí)，穩(wěn)態(tài)下羥基安非他酮血漿AUC約為安非他酮的17倍。排泄：主要通過尿液排泄。
【不良反應(yīng)】免疫系統(tǒng)：常見超敏反應(yīng)，如蕁麻疹；神經(jīng)系統(tǒng)：罕見癲癇；眼器官：常見視覺障礙；耳及迷路：常見耳鳴；心血管系統(tǒng)：常見血壓升高（有時(shí)重度）、潮紅，偶見心動(dòng)過速；胃腸系統(tǒng)：常見口干、胃腸紊亂（包括惡心和嘔吐），常見腹痛、便秘；肝膽系統(tǒng)：罕見肝酶升高、黃疸、肝炎；皮膚及皮下組織：常見皮疹、瘙癢、出汗；抽搐；全身性疾病及給藥部位：常見發(fā)熱、胸痛、乏力。
【注意事項(xiàng)】
①用藥期間應(yīng)密切觀察和監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀的惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)。
②鹽酸安非他酮可引起癲癇發(fā)作，且與劑量相關(guān)。給藥劑量不應(yīng)超過300 mg每天一次，開始使用應(yīng)該逐漸增加劑量。癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)也與患者因素、臨床情況以及降低癲癇發(fā)作閾值的合并用藥相關(guān)，在開始治療前應(yīng)該考慮這些風(fēng)險(xiǎn)。如果患者治療期間發(fā)生癲癇發(fā)作，應(yīng)該立即停用。
③使用過程中如出現(xiàn)瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和呼吸困難等超敏反應(yīng)癥狀，應(yīng)立即停藥。
④鹽酸安非他酮緩釋片未被批準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙。
⑤使用鹽酸安非他酮緩釋片治療可導(dǎo)致血壓升高和高血壓。在開始使用鹽酸安非他酮緩釋片治療前評(píng)估血壓，并在治療期間定期監(jiān)測(cè)。
⑥患者在駕駛或使用機(jī)械之前應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，直至其能夠合理確定安非他酮對(duì)相關(guān)能力未產(chǎn)生不利影響。
⑦對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)中房角狹窄的、未進(jìn)行明確的虹膜切除術(shù)的患者，使用多種抗抑郁藥（包括鹽酸安非他酮緩釋片）后出現(xiàn)的瞳孔擴(kuò)大可能引起房角關(guān)閉所致的青光眼發(fā)作。
【相互作用】
①安非他酮主要通過CYP2B6代謝，當(dāng)安非他酮與已知會(huì)影響CYP2B6同工酶的藥物（如鄰甲苯海拉明、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、噻氯匹定、氯吡格雷）同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
②安非他酮和羥基安非他酮是CYP2D6途徑的抑制劑，在合并使用主要經(jīng)該同工酶代謝的藥物（如某些β-受體阻滯劑、抗心律失常藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、抗精神病藥）時(shí)，應(yīng)該從合并用藥的最低劑量開始給藥。如果向已經(jīng)接受CYP2D6代謝藥物的患者的治療方案中加用鹽酸安非他酮，應(yīng)該考慮是否需要降低原始藥物的劑量，特別是對(duì)于治療指數(shù)較窄的合并用藥。
【特殊人群】
①肝功能損傷：中至重度肝功能損傷的患者，最大劑量為每隔一天150mg，輕度肝損傷應(yīng)考慮減少劑量和/或給藥頻率。
②腎功能損傷：腎功能損傷患者（腎小球?yàn)V過率低于90ml/min），應(yīng)考慮減少劑量和/或給藥頻率。
③老年患者：不能排除有些老年人對(duì)安非他酮的敏感性更大，因此可能需要減低給藥頻率和/或給藥劑量。
④兒童青少年：18歲以下兒童青少年患者用藥的安全有效性尚未確立。
⑤孕婦及哺乳期婦女：妊娠期婦女，處方醫(yī)師在需權(quán)衡利弊后才能開具；哺乳期婦女，安非他酮及其代謝產(chǎn)物可通過乳汁分泌，建議服藥期間不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
【循證依據(jù)】
[1]抑郁癥治療與管理的專家推薦意見（2022年）：推薦作為一線治療藥物（1級(jí)證據(jù)），并且安非他酮治療抑郁癥的療效被證明與SSRIs及SNRIs相當(dāng)。
[2]抑郁癥認(rèn)知癥狀評(píng)估與干預(yù)專家共識(shí)：SSRIs、SNRIs和安非他酮等新型抗抑郁藥是目前抑郁癥治療的一線藥物，有研究發(fā)現(xiàn)可以改善學(xué)習(xí)記憶、信息加工速度等維度的認(rèn)知癥狀，但也有相反的結(jié)論報(bào)告，建議根據(jù)患者病情有選擇地使用。建議安非他酮（單藥治療，療效欠佳時(shí)換用或聯(lián)合使用其他藥物）改善抑郁癥認(rèn)知癥狀的抗抑郁藥證據(jù)等級(jí)為2級(jí)和推薦等級(jí)為B級(jí)，同樣等級(jí)的還有SSRIs及SNRIs類藥物。
[3]抑郁癥基層診療指南（2021年）：治療特點(diǎn)包括無(wú)體重增加的問題，可用于性功能障礙。注意事項(xiàng)：1.高劑量時(shí)有增加驚厥的風(fēng)險(xiǎn)；2禁止與MAOIs合用。常見不良反應(yīng)包括：失眠、焦慮、激越、震顫、惡心、口干、多汗、耳鳴和皮疹。

安非他酮與齊拉西酮治療女性精神分裂癥后 繼發(fā)抑郁患者療效及對(duì)患者心功能心臟代謝指標(biāo)的影響
李傳云 王錫武 單建敏
溫州市第七人民醫(yī)院普通精神科，浙江溫州 325006 通信作者：?jiǎn)谓?/p>

【摘 要】 目的 探討安非他酮與齊拉西酮治療女性精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者療效及對(duì)患者心功能、心臟代謝指標(biāo)的影響。 方法 以 2021 年 7 月至 2023 年 5 月浙江省溫州市第七人民醫(yī)院收治的 90 例女性精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為安非他酮組和齊拉西酮組，每組各 45 例。 安非他酮組在抗精神病藥物基礎(chǔ)治療上給予安非他酮治療，齊拉西酮組在抗精神病藥物基礎(chǔ)治療上給予齊拉西酮治療。 比較 2 組陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及臨床有效率；觀察 2 組心功能指標(biāo)［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、左室收縮末內(nèi)徑（LVSD）及左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）］、心臟代謝指標(biāo)［乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）］。結(jié)果 治療 2 個(gè)月后，安非他酮組 HAMD 評(píng)分、PANSS 評(píng)分均低于齊拉西酮組 （P 均＜0．05）， 安非他酮組總有效率高于齊拉西酮組（P＜0．05），安非他酮組 LVEF、LAD、LVSD、LVEDD 水平均低于齊拉西酮組（P 均＜0．05），安非他酮組 LDH、CKMB、AST 水平均低于齊拉西酮組（P 均＜0．05）。 結(jié)論 安非他酮治療女性精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者療效較齊拉西酮好，不僅可降低患者抑郁程度及臨床癥狀，且對(duì)患者心功能和心臟代謝影響小。
【關(guān)鍵詞】 安非他酮； 齊拉西酮； 女性； 精神分裂癥； 心功能； 心臟代謝

精神分裂癥是由一組癥狀群所組成的臨床綜合征，包括感知覺、思維、情感和認(rèn)知功能等多個(gè)方面障礙，以精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)和脫離現(xiàn)實(shí)為特征，典型癥狀為陽(yáng)性癥狀，如幻覺、具有攻擊性行為等；陰性癥狀，如焦慮、抑郁等[1-2]。其發(fā)病與家族遺傳、環(huán)境因素等有關(guān)，臨床常給予抗精神病、抗抑郁藥對(duì)癥治療。安非他酮作為去甲腎上腺素（nore-pinephrine，NE）和多巴胺再攝取抑制劑，可下調(diào)β腎上腺素受體，臨床可用于雙相抑郁、遲滯性抑郁及五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等藥物無(wú)效或不能耐受的患者[3]。齊拉西酮作為一種非典型抗精神病藥，通過作用于多巴胺、NE兩個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)，起到抗精神病的功效[4]。安非他酮與齊拉西酮均可用于治療抑郁癥狀，但目前對(duì)于精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者適合選用哪種藥物仍存有爭(zhēng)議。本研究探討安非他酮、齊拉西酮治療女性精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者療效及對(duì)患者心功能、心臟代謝指標(biāo)的影響，報(bào)告如下。
1 對(duì)象與方法
1.1 研究對(duì)象
選取2021年7月至2023年5月在浙江省溫州市第七人民醫(yī)院就診的90例女性精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為安非他酮組和齊拉西酮組，每組各45例。安非他酮組：年齡20～57歲，平均（35±12）歲；體質(zhì)量44～60 kg，平均（51±8）kg；病程3～12年，平均（6±5）年；受教育時(shí)間9～16年，平均（11.2±3.2）年；陽(yáng)性和陰性癥狀量表（pasitive and negative syndrome scale，PANSS）評(píng)分（72±12）分。齊拉西酮組：年齡19～58歲，平均（35±12）歲；體質(zhì)量43～61 kg，平均（52±8）kg；病程2～13年，平均（7±6）年；受教育時(shí)間9～15年，平均（10.7±3.0）年；PANSS評(píng)分（72±12）分。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：EC-20210826-07）。
納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類10版》精神分裂癥后繼發(fā)抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②女性患者；③年齡18～60歲；④抑郁時(shí)間≥4周；⑤患者及家屬同意并簽署知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本次研究藥物過敏患者；②妊娠或哺乳期婦女；③嚴(yán)重自殺傾向患者；④入組前近期服用抗抑郁、抗精神病藥物者；⑤接受過抽搐性電休克治療。
1.2 方法
入院后檢查心電圖、肝腎功能、脈搏及血壓等指標(biāo)，所有患者均給予抗精神藥物基礎(chǔ)治療，選用第2代抗精神病藥物利培酮片（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052330；規(guī)格：1 mg），第1天每次口服1 mg，每天2次，之后根據(jù)個(gè)人情況可調(diào)整至每次2～4 mg，每天2次，連續(xù)服用2個(gè)月。給予谷維素（生產(chǎn)廠家：大同市云岡制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14020517；規(guī)格：10 mg）每次10mg，每天2次，連續(xù)服用2周。除藥物治療外給予患者心理治療并訓(xùn)練患者日常生活能力和社交能力。
1.2.1 安非他酮組
在抗精神病藥物基礎(chǔ)治療上給予鹽酸安非他酮緩釋片（生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)福寧藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080111；規(guī)格：150mg）前3 d每次口服150 mg，每天1次，之后根據(jù)每例患者病情嚴(yán)重程度可每次150 mg，每天2次，連續(xù)服用2個(gè)月。
1.2.2 齊拉西酮組
在抗精神病藥物基礎(chǔ)治療上給予鹽酸齊拉西酮片（生產(chǎn)廠家：重慶盛華曦藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070078；規(guī)格：20 mg），前2 d每次口服20 mg，每天2次，后可根據(jù)每例患者實(shí)際病情調(diào)整為每次20～80 mg，每天2次，連續(xù)服用2個(gè)月。
1.3 臨床療效評(píng)估
治療前、治療1周后、治療半個(gè)月后、治療1個(gè)月后、治療2個(gè)月后分別采用PANSS評(píng)估2組治療效果[6]。PANSS評(píng)分量表包括精神病理量表、陽(yáng)性和陰性癥狀共30項(xiàng)；評(píng)估精神癥狀共為7級(jí)，評(píng)分越高提示病情越嚴(yán)重。治療2個(gè)月后，比較2組患者治療效果總有效率，PANSS減分>75％表示顯效，PANSS減分25％～75％表示有效，PANSS減分<25%表示無(wú)效，總有效率＝（顯效＋有效）/總例數(shù)×100％。
1.4 抑郁程度
治療前、治療1周后、治療半個(gè)月后、治療1個(gè)月后、治療2個(gè)月后分別采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)估2組抑郁程度[7]。HAMD評(píng)分量表包括抑郁情緒、工作和興趣、精神焦慮、軀體性焦慮等共17個(gè)條目；分值為0、1、2、3、4分，對(duì)應(yīng)程度為“無(wú)、輕、中、重、極重”，總得分越高則表示抑郁程度越嚴(yán)重。
1.5 心功能指標(biāo)
在治療前、治療2個(gè)月后分別比較2組心功能指標(biāo)，采用美國(guó)GEvivid7Dimension型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)，主要測(cè)量包括左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左房?jī)?nèi)徑（left atrium diameter，LAD）、左室收縮末內(nèi)徑（Left ventricular end systolic diameter，LVSD）及左室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。
1.6 心臟代謝指標(biāo)
在治療前、治療2個(gè)月后分別在2組患者空腹時(shí)行外周靜脈血液采樣后作離心處理，采血3 ml，離心速度3 000 r/min，離心時(shí)間10 min，離心半徑15 cm，應(yīng)用比色法檢測(cè)并比較2組心臟代謝指標(biāo)包括乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用X±S表示，2組比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析和配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 2組患者臨床療效比較
治療1周后、治療半個(gè)月后、治療1個(gè)月后、治療2個(gè)月后，2組HAMD評(píng)分、PANSS評(píng)分均低于同組治療前（P均＜0.05）；治療2個(gè)月后，安非他酮組HAMD評(píng)分、PANSS評(píng)分均低于齊拉西酮組（P均<0.05），安非他酮組總有效率高于齊拉西酮組(χ2=4.050，P＜0.05），見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

注：HAMD，漢密爾頓抑郁量表；PANSS，陽(yáng)性與陰性癥狀量表。a與同組治療前比較P＜0.05。

2.2 2組心功能指標(biāo)比較
治療2個(gè)月后，2組LVEF、LAD、LVSD、LVEDD指標(biāo)均高于同組治療前（P均＜0.05），安非他酮組心功能各指標(biāo)均低于齊拉西酮組（P均＜0.05）見表2。

表2 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（X±S）

注：LVEF，左室射血分?jǐn)?shù)；LAD，左房?jī)?nèi)徑；LVSD，左室收縮末內(nèi)徑；LVEDD，左室舒張末內(nèi)徑。a與同組治療前比較P＜0.05。

2.3 2組心臟代謝指標(biāo)比較
治療2個(gè)月后，2組LDH、CK-MB、AST水平均高于同組治療前（P均＜0.05），安非他酮組心臟代謝各指標(biāo)水平均低于齊拉西酮組（P均＜0.05），見表3。

表3 2組患者治療前后心臟代謝指標(biāo)比較（X±S）單位：IU/L

注：LDH，乳酸脫氫酶；CK-MB，肌酸激酶同工酶；AST，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶。a與同組治療前比較P＜0.05。

3 討論
據(jù)全球各個(gè)人群流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥在各國(guó)的患病率約為1％[8]。精神分裂癥后常繼發(fā)抑郁癥狀，其發(fā)生率較高，約占發(fā)病人群的25％，且女性多于男性。精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者常表現(xiàn)為情緒低落、悲觀、傷感，甚至自殺等極端行為，給家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此，在出現(xiàn)精神分裂癥后繼發(fā)抑郁情況時(shí)應(yīng)及時(shí)給予藥物對(duì)癥治療。
安非他酮可用于各類抑郁癥狀，是目前療效較好而且較安全的一線抗抑郁藥物，其作用機(jī)制與NE、多巴胺的作用有關(guān)[9]。治療時(shí)前3 d先從小劑量開始，后可根據(jù)治療效果和患者耐受情況增加劑量，通常服用2周后可達(dá)最大治療效果。其不良反應(yīng)較少且輕，主要有失眠、便秘及口干等。齊拉西酮作為唯一對(duì)NE、5-HT再攝取都有抑制作用的新型非典型抗精神病藥，臨床主要用于治療精神分裂癥及相關(guān)癥狀如妄想、抑郁等[10]。其臨床不良反應(yīng)有頭痛、嗜睡、便秘、腹瀉、低血壓等，出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下?lián)Q藥或調(diào)整劑量。
研究結(jié)果表明，治療2個(gè)月后，安非他酮組HAMD評(píng)分、PANSS評(píng)分均低于齊拉西酮組，安非他酮組總有效率高于齊拉西酮組，表明安非他酮可有效改善精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者抑郁狀態(tài)和臨床癥狀，療效較好。有研究報(bào)道，安非他酮用于治療精神分裂癥后繼發(fā)抑郁安全且效果好，療效與氟西汀、三環(huán)類藥物相當(dāng)，耐受性好，可適用于其他藥物不能耐受患者的治療[11]。推測(cè)其原因是安非他酮作用機(jī)制與多巴胺、NE的再攝取有關(guān)。治療2個(gè)月后，安非他酮組LVEF、LAD、LVSD、LVEDD指標(biāo)均低于齊拉西酮組，表明安非他酮可改善精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者心功能指標(biāo)水平。有研究顯示，齊拉西酮用于精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者時(shí)會(huì)引起QT間期延長(zhǎng)，增加心動(dòng)過速及房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)較多[12]。安非他酮主要作用于神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)且對(duì)心功能各指標(biāo)的射血及舒張等影響較齊拉西酮少且輕，治療前后之間心功能各指標(biāo)波動(dòng)小于齊拉西酮組，治療精神分裂癥后繼發(fā)抑郁效果較好。治療2個(gè)月后，安非他酮組LDH、CK-MB、AST指標(biāo)均低于齊拉西酮組，表明安非他酮可改善精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者心臟代謝指標(biāo)水平。有研究發(fā)現(xiàn)，LDH、CK-MB、AST指標(biāo)在一定程度上反映了組織器官的病變，可以作為診斷肝臟受損程度和心肌病變等的臨床指標(biāo)，三者水平升高程度越高則反映患者心臟損傷越大[13]。安非他酮通過阻止神經(jīng)細(xì)胞再吸收神經(jīng)傳遞素，并且讓它們繼續(xù)保留在腦中，增加大腦中特定神經(jīng)傳遞素水平，使獲得的多巴胺和NE越多，使焦慮感減少并促進(jìn)精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者產(chǎn)生愉悅感，起到抗抑郁作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮長(zhǎng)期用于精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者中易引起冠狀動(dòng)脈收縮，心臟代謝水平異常升高，增加猝死風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究結(jié)果表明，安非他酮組心臟代謝各指標(biāo)水平低于給予齊拉西酮組，對(duì)LDH、CK-MB、AST水平影響較小，安全性較好。
綜上所述，安非他酮治療女性精神分裂癥后繼發(fā)抑郁患者療效較齊拉西酮好，不僅可降低患者抑郁程度以及臨床癥狀，對(duì)患者心功能和心臟代謝的影響小，值得臨床推廣。

加拿大警示與氯氮平相關(guān)的胃腸動(dòng)力不足

氯氮平是一種非典型抗精神病藥，用于治療精神分裂癥。1991年以商品名Clozaril在加拿大上市，目前也有仿制藥上市。氯氮平限用于對(duì)傳統(tǒng)抗精神病藥
沒有響應(yīng)或不耐受的患者。便秘是該藥常見的不良反應(yīng)。
加拿大氯氮平的產(chǎn)品專論指出，臨床試驗(yàn)中14%的患者出現(xiàn)便秘，產(chǎn)品專論中還將麻痹性腸梗阻列為禁忌證。該藥具有強(qiáng)抗膽堿能作用，可致不同程度的腸蠕動(dòng)減弱，從便秘到腸梗阻（糞便嵌塞性或麻痹性腸梗阻）。在極少的情況下，這些不良反應(yīng)是致命的。
氯氮平的抗膽堿能和抗血清素能作用可能會(huì)導(dǎo)致胃腸動(dòng)力不足和結(jié)腸脹氣。而腔內(nèi)脹氣會(huì)損害毛細(xì)血管循環(huán)并導(dǎo)致結(jié)腸黏膜缺血。此外，因動(dòng)力不足而致嚴(yán)重的糞便潴留可能會(huì)加重結(jié)腸脹氣，氣體和液體聚積，細(xì)菌在受累腸段內(nèi)繁殖，并可能會(huì)侵襲下層的缺血性黏膜，從而導(dǎo)致壞死和全身性敗血癥。
因此，應(yīng)考慮因嚴(yán)重的胃腸動(dòng)力不足而導(dǎo)致的并發(fā)癥和死亡的潛在性。例如，在沒有諸如缺血性和穿孔的并發(fā)癥時(shí)，急性結(jié)腸假性梗阻（無(wú)機(jī)械性梗阻的急性結(jié)腸膨脹）的死亡率為15%。如果伴有穿孔(3%-15%的病例)，則死亡率增加至50%或更高。腸梗阻癥狀的延遲出現(xiàn)和診斷不及時(shí)患者來(lái)說(shuō)可能會(huì)導(dǎo)致致命的結(jié)果，這可能與精神分裂癥患者對(duì)疼痛的敏感性降低或在表達(dá)疼痛方面有困難有關(guān)。此外，聯(lián)用的藥物可能具有鎮(zhèn)靜和止痛作用，也可能會(huì)掩蓋或減輕早期癥狀，并延誤診斷。
截至2010年7月15日,加拿大衛(wèi)生部收到了704例疑似與氯氮平的使用有關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)報(bào)告。在這些報(bào)告中，28例患者確定死于與腸梗阻有關(guān)的不良反應(yīng)。報(bào)告來(lái)自醫(yī)生和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。對(duì)于這28例病例，報(bào)告的質(zhì)量不同。很多報(bào)告都無(wú)法排除導(dǎo)致腸梗阻的其他可能原因。其中的6例病例很難進(jìn)行評(píng)價(jià)，因?yàn)閳?bào)告中所包含的臨床信息有限或相矛盾。在其余的22例病例中，13例為男性,9例為女性;患者的年齡中值為61歲。在6例報(bào)告中，患者有既往便秘史。在13例報(bào)告中，涉及使用了可導(dǎo)致或加重便秘的其他藥物，例如其他的抗精神病藥(甲氧異丁嗪、洛沙平、奧氮平等)、用于治療藥物引起的錐體外系癥狀的藥物(苯扎托品和普環(huán)啶等)、用于治療尿道功能障礙的藥物（奧昔布寧和托特羅定等）。4例報(bào)告在腸梗阻出現(xiàn)前使用了瀉藥。17例報(bào)告了的氯氮平的日劑量，5例不超過300mg，2例大于600mg，其余10例日劑量的中值是550mg。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間從大約2周到若干年。3例死于與腸梗阻有關(guān)的吸入性肺炎。
加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員，可能危及生命的胃腸動(dòng)力不足可能與氯氮平的使用有關(guān)。對(duì)于服用氯氮平出現(xiàn)便秘的患者，建議對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并且立即開始進(jìn)行相應(yīng)的治療以防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。嚴(yán)重胃腸并發(fā)癥的癥狀可能是非特異性的，包括腹痛、腹脹、嘔吐、便秘、排便習(xí)慣改變、發(fā)燒等。如有可能，應(yīng)避
免與其他可能導(dǎo)致或加重便秘的藥物聯(lián)用，特別是抗膽堿能藥。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

　    
臨床應(yīng)用人血白蛋白誤區(qū)及合理運(yùn)用策略

人血白蛋白在臨床上具有重要的生理功能和藥用價(jià)值，是血液總滲透壓的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，其生理功能主要包括維持膠體滲透壓、結(jié)合配體和轉(zhuǎn)運(yùn)藥物、參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、清除自由基等。但其說(shuō)明書的適應(yīng)證較為寬泛，在我國(guó)人血白蛋白應(yīng)用中，尚無(wú)權(quán)威指南與共識(shí)，在臨床應(yīng)用過程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)對(duì)適應(yīng)癥的把握不準(zhǔn)的情況，并且隨著人血白蛋白越來(lái)越普遍的應(yīng)用，出現(xiàn)了越來(lái)越多的不合理現(xiàn)象。通過查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)和分析人血白蛋白臨床應(yīng)用誤區(qū)，并提出合理使用策
略，為臨床提供參考，促進(jìn)合理用藥。
1.人血白蛋白制品的安全性
1.1經(jīng)血液傳播的病毒導(dǎo)致感染
未經(jīng)嚴(yán)格檢測(cè)和篩選的臨床用血和部分不合格的血液制品可能攜帶肝炎病毒
梅毒螺旋體、人免疫缺陷病毒、瘧疾昆蟲等傳染性病毒。
1.2生產(chǎn)中客觀因素導(dǎo)致感染
雖目前已具備了相對(duì)完善的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及對(duì)血源性感染因子的滅活技術(shù)，但由于部分客觀因素，仍不能保證血液制品絕對(duì)性的安全可靠，其主要因素①“窗口期”及“免疫靜止攜帶者”等因素導(dǎo)致感染性致病因子檢查期間檢測(cè)結(jié)果呈陰性；②現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)和識(shí)別部分致病因子或者新出現(xiàn)的感染因子，如常規(guī)免疫學(xué)檢測(cè)方法難以準(zhǔn)確識(shí)別乙型肝炎病毒產(chǎn)生的新型免疫變異株；③當(dāng)前尚無(wú)法對(duì)非脂包膜病毒進(jìn)行有效滅活。
1.3制備工藝的差異
現(xiàn)階段，人血白蛋白的制備主要以人源血漿為原料，應(yīng)用層析法、低溫乙醇法以及層析法與低溫乙醇法相結(jié)合的方式對(duì)人血白蛋白進(jìn)行分離純化，利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)重組人血白蛋白可有效改善傳統(tǒng)方法中血源供應(yīng)不足及血液中存在病毒等缺陷。但國(guó)內(nèi)主流采用低溫乙醇?jí)簽V工藝，其特異性略低，使與白蛋白等電點(diǎn)相近的雜白蛋白析出，導(dǎo)致不良反應(yīng)的重要因素之一是白蛋白制劑中雜蛋白的殘留，從而降低了制劑的質(zhì)量。
2.臨床應(yīng)用人血白蛋白存在的用藥誤區(qū)
2.1誤認(rèn)為人血白蛋白能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力。
事實(shí)上，白蛋白不但無(wú)法使機(jī)體免疫力獲得增強(qiáng)，而且微量α-1酸性糖蛋白還會(huì)造成機(jī)體免疫力下降，對(duì)體內(nèi)白蛋白含量正常者輸注白蛋白，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體自身白蛋白合成受到抑制，造成分解速度加快，而且還容易誘發(fā)血鈉增高及循環(huán)負(fù)荷過重的異常反應(yīng)。
2.2誤將人血白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑
外源性白蛋白不能直接被人體利用，進(jìn)入人體后先被水解為氨基酸，再參與到機(jī)體各類蛋白質(zhì)的合成才能發(fā)揮作用，且HSA分解形成的氨基酸種類并不全面，含谷氨酸、賴氨酸、精氨酸及天門冬氨酸較多，缺乏色氨酸、異亮氨酸等人體必需氨基酸，故其營(yíng)養(yǎng)價(jià)值不全面也不均衡。且白蛋白的半衰期短，輸入機(jī)體的白蛋白也不能及時(shí)發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用。直接輸注HSA只能于短時(shí)間內(nèi)提高血清白蛋白，反而抑制機(jī)體合成白蛋白的能力，無(wú)法從根本上改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。且HSA價(jià)格昂貴，無(wú)論是從藥理作用還是經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，人血白蛋白均不宜作為營(yíng)養(yǎng)支持。
2.1誤認(rèn)為用于外科手術(shù)可促進(jìn)傷口愈合
有些醫(yī)師認(rèn)為白蛋白靜脈滴注可維持或者提高血漿膠體滲透壓，使組織水腫現(xiàn)象獲得改善并加快傷口愈合。外科手術(shù)和創(chuàng)傷后出現(xiàn)的低蛋白血癥，一方面是患者在應(yīng)激狀態(tài)下處于高代謝狀態(tài)，另一方面是由于全身毛細(xì)血管滲漏綜合征的產(chǎn)生，在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，在術(shù)后早期導(dǎo)致低蛋白血癥。但是臨床諸多研究均表明靜脈輸注白蛋白雖然能夠使機(jī)體血清白蛋白水平獲得提高，但是無(wú)法使原發(fā)病及患者預(yù)后得到改善，燒傷患者輸注白蛋白甚至?xí)斐善渌劳雎试黾?。所以不主張此類低蛋白血癥直接進(jìn)行白蛋白治療。對(duì)于這類病人應(yīng)該選擇適宜的腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)支持，針對(duì)病人的消化功能、能量需求等情況。
2.1用于單純低蛋白血癥
不伴有腹腔積液、自發(fā)性細(xì)菌性內(nèi)膜炎、肝腎綜合征等的單純性低蛋白血癥患者不適用白蛋白。美國(guó)UHC指南建議肝腎綜合征單獨(dú)應(yīng)用利尿劑治療，當(dāng)利尿治療失敗時(shí)可短期應(yīng)用25%的白蛋白。但慢性腎臟病的病人，其尿液中會(huì)排出白蛋白，可能會(huì)增加腎臟的負(fù)擔(dān)，所以慢性腎臟病患者不建議使用。白蛋白《美國(guó)UHC人血白蛋白臨床使用指南》指出：推薦白蛋白水平極低的重癥患者(15g/L)，若白蛋白水平15~20g/L，則需視患者病情而定。
2.3未查驗(yàn)或復(fù)查相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)
存在未用藥前先查血清白蛋白水平在正常范圍內(nèi)就開始應(yīng)用或未能及時(shí)復(fù)查相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)及嚴(yán)格把握其停藥時(shí)機(jī)，白蛋白恢復(fù)到正常數(shù)值后仍繼續(xù)用藥，不僅造成資源浪費(fèi)，而且有研究表明，對(duì)于白蛋白水平正常的患者，輸注HSA不僅沒有益處，反而抑制了機(jī)體自身白蛋白的合成，加速其代謝，出現(xiàn)如循環(huán)負(fù)荷過大、血鈉增高等不良反應(yīng)。
2.4聯(lián)合用藥方面
有文獻(xiàn)建議，在使用人血白蛋白的過程中，建議單獨(dú)使用，如前后有其他藥物，至少要15min以上的生理鹽水沖洗。且與收縮血管藥、蛋白質(zhì)分解酶或含有酒精的針劑等，都不宜混用。
2.5用于創(chuàng)傷、燒傷引起的失血性休克
人血白蛋白是多肽類物質(zhì)，有較強(qiáng)的保留體循環(huán)內(nèi)水分的能力，被臨床認(rèn)為是一種優(yōu)良的復(fù)蘇液，一直廣泛應(yīng)用。但HSA并非補(bǔ)充血容量的首選藥物。美國(guó)UHC指南中提到：對(duì)于出血性休克，應(yīng)考慮首選晶體溶液用于擴(kuò)張血容量，當(dāng)成人患者輸注4 L晶體液在2 h內(nèi)無(wú)效時(shí)，可考慮使用非蛋白膠體液。當(dāng)對(duì)非蛋白膠體液有禁忌時(shí)，才可以使用5%的白蛋白。目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明在外科患者中，人血白蛋白對(duì)于患者生存率、并發(fā)癥發(fā)生率等并不優(yōu)于晶體液或其他膠體液。
2.6用于腦出血/腦缺血、腦水腫
美國(guó)UHC指南指出蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦缺血或頭部外傷引起的血管痙攣的治療應(yīng)首選晶體給藥維持腦灌注壓。紅細(xì)胞壓積升高的患者應(yīng)首先接受晶體劑以擴(kuò)大血管內(nèi)容積，可用甘露醇降低顱內(nèi)壓。如果存在腦水腫，可使用高濃度白蛋白來(lái)維持腦灌注壓。同時(shí)，中國(guó)腦出血診治指南推薦甘露醇、高滲鹽水用于脫水降低顱內(nèi)壓，必要時(shí)，也可使用呋塞米、甘油果糖和人血白蛋白。綜上所述，直接給予白蛋白降低顱內(nèi)壓是不適宜的。
2.7用于肝硬化腹水
歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)發(fā)布的《肝硬化腹水治療指南》指出，肝硬化腹水是由門靜脈高壓、內(nèi)臟血管擴(kuò)張、腎水鈉潴留引起的，治療以限鈉利尿?yàn)橹鳎虼?，肝硬化腹水是由于門靜脈高壓、內(nèi)臟自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎候群的患者，肝硬化腹水治療可與白蛋白聯(lián)用，效果更佳；未行穿刺放腹水的患者避免單獨(dú)使用白蛋白治療。美國(guó)UHC指南指出：肝硬化腹水成人患者的一線治療為飲食調(diào)整（每日限制2 g鈉）與利尿劑治療。當(dāng)治療失敗或不能耐受，或需要大容量穿刺（大于5 L）時(shí)，可給予白蛋白。應(yīng)避免單獨(dú)使用白蛋白治療無(wú)大容量穿刺的腹水患者或治療非肝硬化后門靜脈高壓癥患者。
研究發(fā)現(xiàn)，在治療肝硬化腹水穿刺后的微循環(huán)障礙時(shí)，血管收縮劑(Medojun)的治療成本明顯低于白蛋白，其發(fā)病率和死亡率與白蛋白的療效相當(dāng)。
2.8腎病綜合征
腎病綜合征是由多種病因引起，以腎小球基膜通透性增加為特征，表現(xiàn)為蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥及其他代謝紊亂。白蛋白的使用有助于減少水腫、治療低蛋白血癥，但白蛋白并非該病的首選藥物。美國(guó)UHC指南建議單獨(dú)應(yīng)用利尿劑治療，對(duì)于急性嚴(yán)重性外周水腫或肺水腫的患者利尿治療失敗時(shí)，可短期應(yīng)用25%的白蛋白聯(lián)合治療。而對(duì)于慢性腎病的患者，白蛋白會(huì)從其尿液中排出，難以起到治療作用，且可能加重腎臟負(fù)擔(dān)，因此不推薦白蛋白用于慢性腎病患者。
2.9新生兒高膽紅素血癥
對(duì)于新生兒高膽紅素血癥的治療，目前最常用的就是光療?！陡吣懠t素血癥診治新生兒專家共識(shí)》指出：當(dāng)血清膽紅素水平與換血值接近時(shí)，新生兒白蛋白水平<25g/L時(shí)，為了增加膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)，減少血液中游離膽紅素，可對(duì)白蛋白進(jìn)行補(bǔ)充；美國(guó)UHC指南推薦：光療不能同時(shí)使用白蛋白。HSA可作為輸血輔助劑，于輸血后使用。如果白蛋白含量正常，白蛋白不需要額外補(bǔ)充。
3、合理使用策略
3.1根據(jù)藥品說(shuō)明書、相關(guān)指南、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等制定院內(nèi)HSA臨床應(yīng)用與管理規(guī)范、建立審批制度與評(píng)估體系。
3.2臨床醫(yī)生必須全面掌握人血白蛋白作用機(jī)制，摒棄錯(cuò)誤觀念，臨床實(shí)踐中必須嚴(yán)格按照適應(yīng)證應(yīng)用，嚴(yán)格控制使用劑量與適用范圍，還應(yīng)判定是否為首選藥物、是否有禁忌癥等合理性及經(jīng)濟(jì)性等多方面考慮，避免出現(xiàn)濫用現(xiàn)象，不可將人血白蛋白作為一線容量擴(kuò)張劑實(shí)施體液治療。
3.3藥學(xué)部門應(yīng)加強(qiáng)的臨床醫(yī)師宣教與溝通，及時(shí)反饋審核與點(diǎn)評(píng)結(jié)果，提出相應(yīng)的改進(jìn)措施。

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