國家藥監(jiān)局發(fā)布《2023年度藥品審評(píng)報(bào)告》

2024年2月4日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了《2023年度藥品審評(píng)報(bào)告》，報(bào)告顯示，2023年藥品注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)量持續(xù)增長，全年批準(zhǔn)上市1類創(chuàng)新藥40個(gè)品種，批準(zhǔn)罕見病用藥45個(gè)品種，批準(zhǔn)兒童用藥產(chǎn)品92個(gè)品種，批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品3個(gè)批準(zhǔn)境外已上市、境內(nèi)未上市的原研藥品86個(gè)品種，其中62個(gè)為新批準(zhǔn)上市。整理精神科相關(guān)批準(zhǔn)藥物目錄如下：

馬來酸氟伏沙明片
【規(guī)格】 50mg*30片
【價(jià)格】 66.1元/盒      

【適應(yīng)癥】1、抑郁癥及相關(guān)癥狀的治療；2、強(qiáng)迫癥癥狀治療。
【用法用量】口服。宜用水吞服,不應(yīng)咀嚼。如需要,可以從刻痕處掰開減半。

【藥理作用】氟伏沙明主要通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，同時(shí)使5-HT受體脫敏，特別是5-HTA受體，增強(qiáng)5-HT傳遞，增加突觸間隙5-HT的有效濃度而發(fā)揮藥理作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收：口服后完全吸收,服藥后3～8小時(shí)即達(dá)最高血漿濃度。由于首過代謝,平均絕對(duì)生物利用度是53%。同時(shí)攝入食物不會(huì)影響本品的代謝。分布：在體外的血漿蛋白結(jié)合率為80%。在人體的分布容積是25L/kg。代謝：大部分在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物幾乎無藥理學(xué)活性。單劑量服用后血漿平均半衰期為13～15 小時(shí),多次服用后則稍長( 17～22小時(shí)) , 通常在10～14天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿水平。排泄：代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。
【不良反應(yīng)】胃腸系統(tǒng)常見如惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、便秘、消化不良、口干等；神經(jīng)系統(tǒng)常見如激越、緊張、焦慮、眩暈、失眠、頭痛、偶見錐體外系反應(yīng)、共濟(jì)失調(diào)等；心血管系統(tǒng)常見如心悸、心動(dòng)過速，偶見體位性低血壓等；皮膚組織系統(tǒng)常見多汗、盜汗，偶見過敏反應(yīng)，肌肉骨骼偶見關(guān)節(jié)痛、肌痛等；生殖系統(tǒng)偶見性功能障礙。
【注意事項(xiàng)】
①自殺風(fēng)險(xiǎn)（FDA黑框警告）：在對(duì)重度抑郁癥和其他精神疾病的短期研究中，與安慰劑相比，抗抑郁藥增加了兒童、青少年和年輕人的產(chǎn)生自殺想法和行為（自殺）的風(fēng)險(xiǎn)，任何需要在兒童、青少年或青年患者中使用氟伏沙明或任何其他抗抑郁藥的醫(yī)者都必須權(quán)衡這種自殺的風(fēng)險(xiǎn)和臨床需要。②使用氟伏沙明和其他SSRIs會(huì)導(dǎo)致食欲下降和體重減輕。如果要對(duì)兒童進(jìn)行長期的SSRI治療，建議定期監(jiān)測(cè)其體重和生長情況。③對(duì)于肝腎功能不全患者應(yīng)降低起始劑量并密切監(jiān)控。④撤藥癥狀：停止服用馬來酸氟伏沙明后通常出現(xiàn)撤藥癥狀，尤其是突然停藥后。建議根據(jù)患者需要，在持續(xù)數(shù)周或數(shù)月的時(shí)間里對(duì)馬來酸氟伏沙明進(jìn)行逐步減量。⑤具有躁狂／輕躁狂病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用馬來酸氟伏沙明。如患者進(jìn)入躁狂期，應(yīng)停止服用。⑥對(duì)于有癲癇病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。病情不穩(wěn)定的癲癇患者應(yīng)避免使用，病情穩(wěn)定的癲癇患者如使用需密切監(jiān)測(cè)。⑦服用本品后，血糖水平可能會(huì)受到干擾，尤其治療早期，糖尿病患者可能需要調(diào)整糖尿病藥物劑量。⑧眼內(nèi)壓升高患者或有急性閉角型青光眼風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用。⑨老年患者和合并使用影響血小板功能的藥物或增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物及有出血病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
【相互作用】馬來酸氟伏沙明是有效的CYP1A2（如華法林、茶堿、普茶洛爾）和CYP2C19抑制劑和中效的CYP2C9（如華法林）、CYP2D6和CYP3A4（如阿普唑侖）抑制劑。主要經(jīng)上述同工代謝的藥物與氟伏沙明合用時(shí)，活性物質(zhì)/代謝物的血漿濃度可能會(huì)升高/降低。應(yīng)監(jiān)測(cè)合并用藥的血漿濃度、療效或不良反應(yīng)，必要時(shí)應(yīng)降低/增加劑量，尤其是對(duì)于治療指數(shù)狹窄的藥物（如華法林或茶堿、某些苯二氮卓類、苯妥英、他克林、美沙酮、美西律、卡馬西平和環(huán)孢霉素）。
【特殊人群】
①氟伏沙明用于18歲以下兒童及青少年抑郁癥患者用藥的安全有效性尚未確立。
②妊娠期婦女：除非孕婦的臨床狀況需以本品治療，否則妊娠期間不應(yīng)使用本品。
哺乳期婦女：馬來酸氟伏沙明可少量分泌至乳汁中，故哺乳期婦女禁用。
③老年人常規(guī)每日用量與年輕患者相比無顯著臨床差異。然而，對(duì)老年患者上調(diào)劑量時(shí)，應(yīng)相對(duì)緩慢，并應(yīng)始終謹(jǐn)慎用藥。
④在肝病患者中，馬來酸氟伏沙明的代謝減弱。對(duì)于肝腎功能不全患者應(yīng)降低起始劑量并密切監(jiān)控。
【循證依據(jù)】
[1]抑郁癥治療與管理的專家推薦意見( 2022 年)：慢性病患者受疾病侵害后 ,容易產(chǎn)生抑郁、焦慮等負(fù)面情緒 ,軀體疾病患者常共病抑郁癥 ,需內(nèi)科用藥控制軀體癥狀的同時(shí)給予精神心理方面的相應(yīng)處置，如腸易激綜合征患者及功能性消化不良患者常規(guī)內(nèi)科治療的同時(shí)聯(lián)用SSRIs類藥物 ,如氟伏沙明、氟西汀 , 能有效改善胃腸癥狀和抑郁情緒。
[2]中國成人失眠伴抑郁焦慮診治專家共識(shí)（2020年）：失眠伴有抑郁的藥物治療：抗抑郁藥SSRIs中的帕羅西汀、舍曲林、氟西汀和西酞普蘭及SNRIs中的文拉法辛、度洛西汀可能在使用初期會(huì)出現(xiàn)降低睡眠效率、縮短快速眼
[3]球運(yùn)動(dòng)期(REM)睡眠時(shí)間、延長REM睡眠潛伏期,增加覺醒,損害睡眠連續(xù)性等,因此建議抑郁患者在早晨服用，避免晚上服藥影響睡眠。SSRIs中的氟伏沙明能夠改善睡眠,推薦晚上使用。
[4]廣東省藥學(xué)會(huì)超說明書用藥目錄（2024版）：氟伏沙明可用于成人社交焦慮障礙，劑量50～300 mg/d，口服。依據(jù)：2020 年《精神障礙診療規(guī)范》指出社交焦慮障礙藥物治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，首選抗抑郁藥，其中包括氟伏沙明；世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WFSBP）《焦慮、強(qiáng)迫癥以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的治療指南》2022 年第3版指出推薦氟伏沙明是社交焦慮障礙的一線治療藥物（證據(jù)等級(jí)：A)。

老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病多重用藥風(fēng)險(xiǎn)防控

有文獻(xiàn)報(bào)道，在我國，有近42%的老年人同時(shí)患有兩種及以上疾病。多病共患的老年人，由于本身病理生理學(xué)的改變，更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。同時(shí)，我國老年人治療中常多藥合用，平均用藥9.1種，多者達(dá)36種；50%的老年人同時(shí)服用3種藥物，25%服用4~6種藥物，這顯著增加了藥物不良反應(yīng)、不良藥物相互作用的發(fā)生率，甚至可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。在共患病中，心血管系統(tǒng)疾病合并神經(jīng)精神疾病是老年人最為常見，也是涉及多重用藥最多的潛在不適當(dāng)用藥是指使用此類藥物的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)可能超過預(yù)期獲益，可以導(dǎo)致老年人用藥不良反應(yīng)發(fā)生率、再次入院率升高和相關(guān)醫(yī)療成本增加。而采用科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)老年患者的潛在不適當(dāng)用藥加以評(píng)估，可以早期發(fā)現(xiàn)潛在不適當(dāng)用藥風(fēng)險(xiǎn)，防范不良事件的發(fā)生，并指導(dǎo)臨床更合理地用藥。
常見心血管疾病和神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病多重用藥的風(fēng)險(xiǎn)：心血管系統(tǒng)和神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物中，相互作用風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性等級(jí)較高的聯(lián)合用藥組合引起的最常見的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局包括：出血事件、橫紋肌溶解、QT間期延長、中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度抑制。
一、出血事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及處理
冠心病、房顫、腦卒中的主要危害是由于血管粥樣硬化、形成血栓并阻斷心、腦器官的血液供應(yīng)而造成的器官損害。上述疾病的二級(jí)預(yù)防中，通常需要使用抗血栓藥物預(yù)防。治療過程中如果強(qiáng)度過高則有出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，主要是指消化道、內(nèi)臟等關(guān)鍵部位發(fā)生有顯著臨床意義的出血。老年人在多重疾病、多重用藥的情況下，由于藥物相互作用，患者可能面臨更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。
心血管疾病和神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療藥物中，有出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用組合主要包括：抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等)、抗凝藥物(如華法林、利伐沙班、艾多沙班等)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)(如西酞普蘭、度洛西汀等)、抗心律失常藥物(如胺碘酮、維拉帕米、地爾硫草等)之間的聯(lián)合用藥，常見于(1)急性冠脈綜合征(ACS)或房顫合并抑郁；(2)缺血性卒中合并房顫。
1.1ACS或房顫合并抑郁
(1)抗血小板藥和抗凝藥在ACS二級(jí)預(yù)防及房顫治療中的應(yīng)用。對(duì)于ACS的二級(jí)預(yù)防，主要使用抗血小板藥物治療；心房顫動(dòng)合并血栓高危因素患者需使用華法林進(jìn)行抗凝，以預(yù)防血栓事件。(2)SSRI在老年抑郁癥治療中的應(yīng)用。艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林為代表的選擇性SSRI用于老年患者較為安全，是優(yōu)先推薦的治療藥物。(3)抗血小板藥/抗凝藥與SSRI相互作用相關(guān)證據(jù)。與單獨(dú)使用抗血小板治療(阿司匹林或氯吡格雷或兩者聯(lián)用)相比，聯(lián)合使用SSRI的患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(證據(jù)質(zhì)量3級(jí))。Schelleman等在2011年的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用SSRI的華法林患者的胃腸道出血住院的風(fēng)險(xiǎn)有所增加(證據(jù)質(zhì)量4級(jí))；另外4項(xiàng)研究結(jié)果表明，在服用華法林的患者中，SSRI暴露與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(證據(jù)質(zhì)量3級(jí))。(4)抗血小板藥/抗凝藥與SSRI聯(lián)用的處理意見。SSRI與華法林聯(lián)用時(shí)，需要做好凝血功能國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)日常檢測(cè)及胃腸道出血事件的預(yù)防與教育。SSRI與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用時(shí)需要對(duì)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)保持謹(jǐn)慎，必要時(shí)可給予胃黏膜保護(hù)劑。糾正出血危險(xiǎn)因素是減少出血事件的關(guān)鍵，如維持收縮壓在合理范圍、限制飲酒、避免非必要的糖皮質(zhì)激素、非甾類抗炎藥物的使用。
1.2缺血性卒中合并房顫
(1)阿司匹林或氯吡格雷在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用。阿司匹林或氯吡格雷是缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中最常用的藥物，多用于長期治療。(2)新型口服抗凝藥在房顫患者預(yù)防血栓事件中的應(yīng)用。歐洲心臟病協(xié)會(huì)房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分(CHA2DS?-VASC)存在血栓高危風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者需要使用抗凝藥物預(yù)防血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)抗血小板藥物與新型口服抗凝藥相互作用相關(guān)證據(jù)。單用阿司匹林等抗血小板藥物與新型口服抗凝藥比，出血的風(fēng)險(xiǎn)相似或略高，抗血小板藥物預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性遠(yuǎn)不如抗凝藥物(證據(jù)質(zhì)量4級(jí))。AFIRE試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班單藥治療在心血管事件和任何原因?qū)е碌乃劳龇矫娌涣佑诶ド嘲嗉涌寡“逯委?阿司匹林或氯吡格雷)的聯(lián)合治療，大出血發(fā)生率更低5(證據(jù)質(zhì)量1級(jí))。(4)抗血栓藥物與抗凝藥物聯(lián)用處理意見。建議單用新型口服抗凝藥(如利伐沙班、艾多沙班等)進(jìn)行血栓預(yù)防，加強(qiáng)出血風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，以減少出血事件風(fēng)險(xiǎn)。
二、橫紋肌溶解及處理
心血管疾病和神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療藥物中，有橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)的藥物主要為他汀類降脂藥物，當(dāng)它們與上述系統(tǒng)中CYP3A4抑制劑合用時(shí)，會(huì)增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物聯(lián)合用藥常見于：(1)高血壓合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài)；(2)房顫合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài)。
2.1高血壓合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài)
(1)氨氯地平在老年高血壓治療中的應(yīng)用。鈣通道阻滯劑在下列老年人高血壓特定情況下作為首選推薦，如左心室肥厚、無癥狀動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、外周動(dòng)脈疾病、單純收縮期高血壓和代謝綜合征。(2)他汀類藥物在ACS或腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用。在ACS二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用，推薦啟動(dòng)并堅(jiān)持長期使用他汀類藥物。在腦卒中的二級(jí)預(yù)防中，患者一旦確診為缺血性腦卒中/TIA,均屬于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的極高危人群，無論病因是否為動(dòng)脈粥樣硬化、膽固醇水平是否正常，均建議使用他汀類藥物治療以降低血管性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；而對(duì)于有腦出血病史的缺血性腦卒中患者，應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用他汀類藥物。(3)氨氯地平與他汀類藥物相互作用相關(guān)證據(jù)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，氨氯地平可增加洛伐他汀、辛伐他汀(CYP3A4底物)的血清濃度，從而顯著增加他汀類藥物的暴露量，增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀相較辛伐他汀和洛伐他汀，CYP3A4代謝較少。與氨氯地平合用時(shí)，阿托伐他汀的血藥濃度僅輕微升高或未見明顯升高(證據(jù)質(zhì)量5級(jí))。(4)氨氯地平與他汀類藥物聯(lián)用處理意見。當(dāng)高血壓合并ACS或腦卒中二級(jí)預(yù)防時(shí)，如血壓控制較好，不建議隨意更換降壓藥物，可保留氨氯地平，選擇相互作用較小的他汀類藥物如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀，或限制洛伐他汀及辛伐他汀的劑量；洛伐他汀和辛伐他汀最大劑量不超過20 mg/d。阿托伐他汀可不換藥，密切監(jiān)測(cè)肌肉毒性反應(yīng)。
2.2房顫合并ACS或腦卒中的二級(jí)預(yù)防狀態(tài)
(1)地爾硫草、維拉帕米和胺碘酮在房顫治療中的應(yīng)用。房顫患者推薦β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑用于無心力衰竭和低血壓患者的急性期心室率控制以及長期治療。胺碘酮主要用于房顫的復(fù)律治療。(2)他汀類藥物在ACS或腦卒二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用。此項(xiàng)同上文。(3)房顫治療藥物與他汀類藥物聯(lián)用的相互作用相關(guān)證據(jù)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，地爾硫草、維拉帕米和胺碘酮等CYP3A4抑制劑，可增加洛伐他汀、辛伐他汀(CYP3A4底物)的血清濃度，從而顯著增加他汀類藥物的暴露量，增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，阿托伐他汀相較辛伐他汀和洛伐他汀，CYP3A4代謝較少。與地爾硫草、維拉帕米、胺碘酮和氨氯地平合用時(shí)，阿托伐他汀的血藥濃度僅輕微升高或未見明顯升高(證據(jù)質(zhì)量5級(jí))。(4)房顫治療藥物與他汀類藥物聯(lián)用的處理意見。鑒于在房顫患者中，維拉帕米、地爾硫草或胺碘酮的重要性，不建議換用其他藥物。優(yōu)先選擇相互作用較小的HMG-CoA還原酶抑制劑如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀，或限制洛伐他汀及辛伐他汀的劑量。合用胺碘酮時(shí)，洛伐他汀成人劑量限制40 mg/d、辛伐他汀20 mg/d。用藥期間注意監(jiān)測(cè)肌肉毒性反應(yīng)(如肌痛、肝功能異常、橫紋肌溶解)。
三、長QT綜合征及處理
心血管與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療藥物中，可能引起QT間期延長的常見藥物主要包括：胺碘酮、奧氮平、艾司西酞普蘭、氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、索他洛爾。上述藥物聯(lián)合使用將增加長QT綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物聯(lián)合用藥常見于：(1)癡呆伴精神行為癥狀合并房顫；(2)抑郁合并房顫。
3.1癡呆伴精神行為癥狀合并房顫
(1)奧氮平、利培酮、喹硫平和氟哌啶醇在癡呆伴精神行為癥狀治療中的應(yīng)用。奧氮平、利培酮和喹硫平主要用于有嚴(yán)重精神行為癥狀的老年癡呆患者，對(duì)癡呆患者的精神病樣癥狀，如幻覺、妄想、沖動(dòng)、攻擊行為和激越癥狀有可靠的療效。奧氮平和利培酮療效優(yōu)于喹硫平，但喹硫平的副作用相對(duì)較輕。(2)胺碘酮和索他洛爾在房顫治療中的應(yīng)用。胺碘酮和索他洛爾主要用于房顫和心肌梗死后的藥物復(fù)律。胺碘酮在心房顫動(dòng)的復(fù)律中居于核心地位，而索他洛爾則處于輔助地位。普羅帕酮在房顫的復(fù)律中可以和胺碘酮替換，但是該藥對(duì)于基礎(chǔ)有缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病的患者，會(huì)增加其遠(yuǎn)期死亡率。(3)癡呆伴精神行為癥狀治療藥物與房顫治療藥物聯(lián)用的相互作用相關(guān)證據(jù)。美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫顯示，當(dāng)喹硫平、氟哌啶醇、奧氮平、利培酮與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，均有幾十例引起QT間期延長的個(gè)案報(bào)告。當(dāng)上述4種藥物與索他洛爾聯(lián)合使用時(shí)，亦有10例以內(nèi)QT間期延長的個(gè)案報(bào)告。根據(jù)國際上藥源性QT間期延長專業(yè)網(wǎng)站(www.crediblemeds.org/)上的信息，胺碘酮、索他洛爾屬于明確具有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)(Known risk of Torsades des Pointes)”品種，精神系統(tǒng)用藥中氟哌啶醇也屬于“Known risk of Torsades des Pointes”品種。奧氮平、利培酮、喹硫平屬于條件性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)(Conditional risk of Torsades des Pointes)品種，即這些藥物多在伴有特定的臨床情形下，增加其QT間期延長發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)臨床風(fēng)險(xiǎn)因素包括低血鉀、低血鎂、合并使用具有QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)的藥物、劑量過大、心動(dòng)過緩、藥物代謝減慢等(證據(jù)質(zhì)量4級(jí))。(4)癡呆伴精神行為癥狀治療藥物與房顫治療藥物聯(lián)用的處理意見。當(dāng)患者有缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議胺碘酮和喹硫平/氟哌啶醇/奧氮平/利培酮謹(jǐn)慎合用，監(jiān)測(cè)心電圖QT間期；當(dāng)患者無缺血性心臟病以及結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議調(diào)整至普羅帕酮復(fù)律，以避免QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。
3.2抑郁合并房顫
（1）抑郁治療藥物和房顫治療藥物相互作用相關(guān)證據(jù)。美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫顯示，當(dāng)艾司西酞普蘭和胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，有42例引起QT間期延長的個(gè)案報(bào)告。當(dāng)艾司西酞普蘭和索他洛爾聯(lián)合使用時(shí)，有3例QT間期延長的個(gè)案報(bào)告。根據(jù)國際上藥源性QT間期延長專業(yè)網(wǎng)站(www.crediblemeds.org/)上的信息，胺碘酮、索他洛爾和艾司西酞普蘭均屬于“Known risk ofTorsades des Pointes”品種，即已經(jīng)有明確的QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。其余相互作用組合循證結(jié)果同上一部分(證據(jù)質(zhì)量4級(jí))。(2)抑郁治療藥物和房顫治療藥物聯(lián)用的處理意見。當(dāng)患者有缺血性或結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議胺碘酮與艾司西酞普蘭、喹硫平、利培酮、奧氮平謹(jǐn)慎合用，監(jiān)測(cè)心電圖QT間期；當(dāng)患者無缺血性心臟病以及結(jié)構(gòu)性心臟病時(shí)，建議調(diào)整至普羅帕酮復(fù)律，以避免QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。
四、中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度抑制及處理
老年人高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)功能的減退，腦細(xì)胞數(shù)、腦血流量和腦代謝的降低，因此對(duì)有中樞抑制作用的藥物較為敏感。當(dāng)這類藥物聯(lián)用時(shí)，可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度抑制，癥狀包括精神失常、走路不穩(wěn)、感覺失常、記憶力減退、注意力不集中、失眠、多夢(mèng)、判斷能力下降等，甚至導(dǎo)致呼吸減慢和死亡。
心血管與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療藥物中，可能引起中樞過度抑制的藥物聯(lián)用主要為地爾硫草和維拉帕米等CYP3A4中度抑制劑與本身具有中樞抑制效應(yīng)藥物，以及2種中樞抑制效應(yīng)藥物聯(lián)用。地爾硫草和維拉帕米為CYP3A4中度抑制劑，可減慢阿普唑侖、咪達(dá)唑侖等苯二氮草類藥物(CYP3A4底物)的代謝，從而增加中樞過度抑制的風(fēng)險(xiǎn)。如果使用2種有中樞抑制效應(yīng)的藥物，也會(huì)增加中樞過度抑制的風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物聯(lián)合用藥常見于房顫合并失眠。
(1)維拉帕米和地爾硫草在房顫治療中的應(yīng)用。在房顫治療中，推薦胺碘酮、普羅帕酮用于復(fù)律，地爾硫草或維拉帕米用于控制心室律。(2)阿普唑侖和咪達(dá)唑侖
在失眠治療中的應(yīng)用。苯二氮草類受體激動(dòng)劑(BZ-RAs)短期使用有助于縮短入睡潛伏期及延長睡眠時(shí)間，然而療效在7～28 d內(nèi)即呈現(xiàn)顯著的衰減趨勢(shì)，甚至完全消失，而長期使用的副作用則可能持續(xù)存在，對(duì)于老年人更為顯著。(3)房顫治療藥物和苯二氮草類受體激動(dòng)劑相互作用的相關(guān)證據(jù)。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)交叉研究中發(fā)現(xiàn)，地爾硫草(60 mg,3次/d)或維拉帕米(80 mg,3次/d)分別使咪達(dá)唑侖的AUC增大4倍和3倍，使其半衰期分別延長49%和41%,并增強(qiáng)其藥理作用和不良反應(yīng)(證據(jù)質(zhì)量5級(jí))。(4)房顫治療藥物和苯二氮草類受體激動(dòng)劑聯(lián)用的處理意見。對(duì)于老年人而言，由于苯二氮草類藥物更易通過中樞抑制效應(yīng)導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸，因此建議避免合用，改用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆等非CYP3A4代謝的藥物治療失眠。

參考文獻(xiàn)：
[1]Chinese Society of Clinical Pharmacy of Chinese Medical Association.老年人心血管疾病合并神經(jīng)精神疾病多重用藥風(fēng)險(xiǎn)防控專家共識(shí)[J].中國藥房,2022(23):2817-2825.