國家市場監(jiān)督管理總局規(guī)章
藥品經(jīng)營和使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法
（2023年9月27日國家市場監(jiān)督管理總局令第84號公布　
自2024年1月1日起施行）

本《辦法》單獨設(shè)置藥品使用質(zhì)量管理章節(jié)，從藥品購進、儲存、養(yǎng)護、追溯等方面對醫(yī)療機構(gòu)使用藥品的質(zhì)量安全提出管理要求。

本《辦法》規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門部門負責(zé)藥品質(zhì)量管理；未設(shè)專門部門的，應(yīng)當(dāng)指定專人負責(zé)藥品質(zhì)量管理。醫(yī)療機構(gòu)購進藥品，應(yīng)當(dāng)核實供貨單位以及藥品批準證明文件、藥品合格證明等有效證明文件；應(yīng)當(dāng)建立和執(zhí)行藥品購進驗收制度，購進藥品應(yīng)當(dāng)逐批驗收，并建立真實、完整的記錄；應(yīng)當(dāng)制定并執(zhí)行藥品儲存、養(yǎng)護制度，配備專用場所和設(shè)施設(shè)備儲存藥品，確保藥品儲存符合藥品說明書標明的條件；醫(yī)療機構(gòu)還應(yīng)當(dāng)積極協(xié)助藥品上市許可持有人、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、藥品批發(fā)企業(yè)履行藥品召回、追回義務(wù)。

本辦法自2024年1月1日起實施。2004年2月4日原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第6號公布的《藥品經(jīng)營許可證管理辦法》和2007年1月31日原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第26號公布的《藥品流通監(jiān)督管理辦法》同時廢止。

國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布
　　2023年10月13日　

棕櫚酸帕利哌酮注射液  
【規(guī)格】 0.75 ml/支（相當(dāng)于 75 mg 帕利哌酮）、1.0 ml/支（相當(dāng)于 100 mg 帕利哌酮）、1.5 ml/支（相當(dāng)于 150 mg 帕利哌酮）（Janssen Pharmaceutica N.V.）
【價格】 1490元/盒、1856元/盒、2531.52元/盒

   
【適應(yīng)癥】本品用于精神分裂癥急性期和維持期的治療。
【用法用量】
本品僅供肌肉注射使用。不能用于其他任何給藥方式。不要將藥物注射到血管內(nèi)。每劑藥物都應(yīng)一次性注射完畢，不能分次注射。注射時，應(yīng)緩慢地注入三角肌或臀肌深部。每次注射都必須由專業(yè)醫(yī)護人員操作。只要產(chǎn)品和包裝容器許可，注射制劑在使用前都應(yīng)目視檢查有無異物和變色。
必須使用本品包裝盒中提供的針頭進行本品注射。
在將本品注入三角肌時，應(yīng)根據(jù)患者的體重情況確定所用的針頭型號：
①體重大于或等于90 kg的患者應(yīng)使用 1.5 英寸的 22 號針頭進行注射。
②體重小于90 kg的患者應(yīng)使用 1 英寸的 23 號針頭進行注射。
應(yīng)在兩側(cè)三角肌上交替進行注射。
無論患者體重如何，在臀肌部位注射本品時，建議使用 1.5 英寸的 22 號針頭。應(yīng)將藥物注射到臀肌的外上部。應(yīng)在兩側(cè)臀肌上交替進行注射。
推薦劑量：對于從未使用過帕利哌酮口服制劑、利培酮口服制劑或利培酮注射劑的患者，建議在開始本品治療前，先通過口服帕利哌酮或口服利培酮確定患者對帕利哌酮的耐受性。建議患者在起始治療首日注射本品 150 mg，一周后再次注射 100 mg，前 2 劑的注射部位均為三角肌。建議維持治療劑量為每月 75 mg 根據(jù)患者的耐受情況和/或療效，可在 25~150 mg 的范圍內(nèi)增加或降低每月的注射劑量。第 2 劑藥物之后，每月 1 次注射的部位可以為三角肌或臀肌。每個月都可以調(diào)整維持治療的劑量。調(diào)整劑量時，需考慮到本品的長效釋放特點，劑量調(diào)整所產(chǎn)生的全部效應(yīng)可能需要幾個月的時間才能體現(xiàn)出來。
【藥理作用】棕櫚酸帕利哌酮可水解為帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物。帕利哌酮的作用機制尚不明確。但是，其對于精神分裂癥的治療作用可能通過中樞多巴胺 2（D2）受體和 5-羥色胺 2（5HT2A）受體拮抗的聯(lián)合作用所介導(dǎo)的。
【藥代動力學(xué)】 吸收：由于水溶性極低，本品在肌肉注射后緩慢溶解，最終水解為帕利哌酮并被吸收至全身循環(huán)。單次肌肉注射給藥后，血漿中帕利哌酮的濃度逐漸升高，血藥濃度達峰時間（Tmax）的中位數(shù)為 13 天，藥物釋放最早開始于第 1 天，可持續(xù) 126 天。分布：在三角肌部位單次注射本品（25～150 mg）的 Cmax 比在臀肌部位注射的 Cmax 平均高 28% 。在起始治療階段的第 1 天和第 8 天分別在三角肌部位注射 150 mg 和 100 mg 劑量的本品，有助于使體內(nèi)的藥物濃度迅速達到治療所需濃度。群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，帕利哌酮的表觀分布容積為 391L。帕利哌酮外消旋體的血漿蛋白結(jié)合率為 74% 。代謝：在體內(nèi)共確認了 4 種代謝途徑，即脫烷基化作用、羥基化作用、脫氫作用及苯并異噁唑環(huán)開環(huán)，但通過任何一種途徑代謝的量均未超過總給藥劑量的 10% 。排泄：在一項口服速釋 14C-帕利哌酮研究中，單次口服 1 mg 的速釋 14C-帕利哌酮制劑 1 周后，從尿液中排出的原型藥物占給藥劑量的 59% ，提示帕利哌酮在肝臟中未被廣泛代謝。所給予的放射活性有大約 80% 從尿液中回收，11% 從糞便中回收。
【不良反應(yīng)】癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率升高（黑框警告）、癡呆相關(guān)性精神病老年患者的腦血管不良事件(包括中風(fēng))、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、QT間期延長、遲發(fā)性運動障礙、代謝變化、高催乳素血癥、直立性低血壓和暈厥、跌倒、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥、潛在的認知和運動功能障礙、驚厥發(fā)作、吞咽困難、陰莖異常勃起、對體溫調(diào)節(jié)能力的干擾、錐體外系癥狀、心動過速等。
【注意事項】
①癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率升高
使用非典型性抗精神病藥物治療癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時，死亡的風(fēng)險會增加。 對大多在使用非典型性抗精神病藥物治療的患者中進行的 17 項安慰劑對照臨床試驗（平均眾數(shù)治療時間為 10 周）的分析顯示， 藥物治療組患者死亡的風(fēng)險為安慰劑對照組的 1.6～1.7 倍。本品未被批準用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者。
②*癡呆相關(guān)性精神病老年患者的腦血管不良事件(包括中風(fēng)) *
③神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）， 是一種可能致命的癥候群， 與抗精神病藥物（包括帕利哌酮）相關(guān)。NMS的臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)不穩(wěn)定（包括譫妄）、自主神經(jīng)不穩(wěn)定癥狀（脈搏或血壓不規(guī)則、 心動過速、 發(fā)汗和心律不齊）。其他體征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、 肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎臟衰竭。如果患者疑似出現(xiàn) NMS，應(yīng)立即停用本品，并進行對癥治療和癥狀監(jiān)測。④QT 間期延長
帕利哌酮會導(dǎo)致校正后的 QT(QTc)間期適度延長。應(yīng)避免聯(lián)合使用帕利哌酮與其他已知會延長 QTc 間期的藥物，包括ⅠA 類(例如，奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(例如，胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物、抗精神病藥物(例如，氯丙嗪、硫利達嗪)、抗生素(例如，加替沙星、鹽酸莫西沙星)，或已知會延長 QTc 間期的任何其他類藥物。還應(yīng)避免在有先天性長 QT 間期綜合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。某些條件可能會增加發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速和/或猝死的風(fēng)險，這和使用可延長 QT 間期的藥物有關(guān)，包括心動過緩、低鉀血癥或低鎂血癥、伴隨使用其他會延長 QTc 間期的藥物、先天性 QT 間期延長。
⑤高血糖癥和糖尿病
接受本品治療的試驗受試者中已報告了高血糖癥和糖尿病?？紤]到在精神分裂癥患者中發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加的可能性以及糖尿病在普通人群中發(fā)生率的增加，因此很難評價非典型抗精神病藥物使用和血糖異常之間的關(guān)系?？紤]到這些混雜因素，14/36 無法完整地解釋非典型抗精神病藥物的使用與高血糖癥相關(guān)不良事件之間的關(guān)系。但流行病學(xué)研究顯示接受非典型性抗精神病藥物治療的患者中發(fā)生高血糖癥相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險增加。
⑥　高催乳素血癥
帕利哌酮也可使催乳素水平升高，而且該升高作用在長期治療期間持續(xù)存在。帕利哌酮具有與利培酮類似的催乳素升高作用。高催乳素血癥都會抑制下丘腦促性腺激素（GnRH），從而減少垂體促性腺激素的分泌。這一結(jié)果反過來會通過損害女性和男性患者的性腺類固醇激素合成從而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高藥物的患者中報告了乳溢、閉經(jīng)、男性乳房增大和陽痿。當(dāng)長期存在伴有性腺機能減退的高催乳素血癥時，可能會導(dǎo)致女性和男性受試者的骨密度降低。
【相互作用】預(yù)計帕利哌酮不會與經(jīng)細胞色素 P450 同工酶代謝的藥物產(chǎn)生有重要臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。體外研究表明 CYP2D6 和 CYP3A4 可能參與了帕利哌酮的代謝；但無體內(nèi)研究證據(jù)表明這些酶的抑制劑對帕利哌酮的代謝產(chǎn)生重大影響。帕利哌酮并非 CYP1A2、 CYP2A6、CYP2C9 和 CYP2C19 的底物，且不太可能與這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用。

【特殊人群】
①肝功能損傷：尚未在肝功能損害患者中進行本品的研究根據(jù)一項帕利哌酮口服制劑的臨床研究結(jié)果推測，輕度或中度肝功能損害患者使用本品時無需調(diào)整劑量。尚未在重度肝功能損害患者中進行帕利哌酮的研究。
②腎功能損傷：腎功能損害患者的清除率會降低，應(yīng)降低此類患者的劑量。
③老年患者：本品的臨床研究沒有納入足夠數(shù)量的 65 歲及以上受試者來確定這些受試者的反應(yīng)是否與年輕受試者不同。其他報告的臨床研究也沒有確定老年患者和年輕患者在藥物反應(yīng)上存在差異。由于老年患者更有可能出現(xiàn)腎功能損害，因此在劑量確定上應(yīng)謹慎，監(jiān)測這些患者的腎功能可能會有幫助。
④兒童青少年：尚未在18 歲以下的患者中對本品的安全性和有效性進行研究。
尚未充分評估本品對兒童和青少年患者成長和性成熟的長期影響。
⑤孕婦及哺乳期婦女:孕婦：在妊娠晚期暴露于抗精神病藥物的新生兒在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀和/或撤藥癥狀的風(fēng)險。哺乳期婦女：應(yīng)監(jiān)測通過母乳暴露于本品的嬰兒是否出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、發(fā)育停滯、緊張不安和錐體外系癥狀（震顫和肌肉運動異常）。
【循證依據(jù)】
[1]超藥品說明書用藥目錄（2023年版本）：帕利哌酮注射液可用于作為單一療法和作為情緒穩(wěn)定劑或抗抑郁藥的輔助治療成人分裂情感障礙。
[2]楊越茗,劉永軍.棕櫚酸帕利哌酮與利培酮長效注射劑治療精神分裂癥有效性和安全性的Meta分析:評價棕櫚酸帕利哌酮注射劑（PP-LAI）和利培酮長效注射劑（RLAI）治療精神分裂癥的有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示，PP-LAI和RLAI治療精神分裂癥的有效率、治療前后PANSS評分差值、治療前后PSP評分差值、總不良反應(yīng)發(fā)生率、心血管不良反應(yīng)發(fā)生率、睡眠障礙發(fā)生率和催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而PP-LAI導(dǎo)致的錐體外系不良反應(yīng)（EPS）和血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于RLAI（P＜0.05）。結(jié)論PP-LAI和RLAI是臨床常用的兩種抗精神病藥長效制劑，其治療精神分裂癥的療效和安全性情況大體相當(dāng)，但PP-LAI導(dǎo)致EPS和血糖相關(guān)不良反應(yīng)的概率更低。臨床應(yīng)結(jié)合患者癥狀、病史和經(jīng)濟水平等因素，個體化地選擇用藥方案。
[3]陳龍濤,朱建忠,劉岱岳等.棕櫚酸帕利哌酮注射液治療首發(fā)精神分裂癥的療效分析：探討棕櫚酸帕利哌酮注射液治療首發(fā)精神分裂癥的臨床效果。方法 選擇2018年10月至2020年11月，本院收治的首發(fā)精神分裂癥患者80例，隨機分為對照組和研究組各40例，對照組予以利培酮治療，研究組應(yīng)用棕櫚酸帕利哌酮治療，比較兩組臨床療效、陽性與陰性癥狀評分（PANSS）及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 研究組治療后各時段的PANSS評分較對照組低（P＜0.05）；研究組治療總有效率較對照組高（P＜0.05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低（P＜0.05）。結(jié)論 棕櫚酸帕利哌酮注射液用于首發(fā)精神分裂癥的治療，療效確切且安全性高，值得推廣。

帕利哌酮長效針劑在中國精神分裂癥患者的
藥代動力學(xué)特征
孫海文，張莉莉，賈苗苗，張翀，王剛

摘要:目的:評估棕櫚帕利哌酮酯注射液3個月(PP3M)與棕櫚酸帕利哌酮注射液1個月劑型(PP1M)在中國精神分裂癥患者的藥代動力學(xué)特征方法:本研究為多中心隨機雙盲非劣效試驗。觀察經(jīng)過PP1M開放治療達到臨床穩(wěn)定再隨機給予PP1M或PP3M治療后，兩組患者帕利哌酮血藥濃度的變化情況，計算相關(guān)參數(shù)并進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果:各組患者的帕利哌酮血藥濃度曲線均密集分布于有效血藥濃度區(qū)間(15～60 ng/ml)，平均峰谷比均＜2。對應(yīng)劑量的PP1M組和PP3M組平均血藥濃度無顯著差異、Cmax及藥物暴露水平類似。結(jié)論:PP3M與PP1M在患者體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，波動較小，均可提供穩(wěn)定有效的治療濃度，兩者形成的血藥濃度變化及暴露劑量相當(dāng)。關(guān)鍵詞:棕櫚酸帕利哌酮注射液;精神分裂癥;藥代動力學(xué)中圖分類號:R749.3文獻標識碼:A文章編號:1005-3220(2023)02-0113-06

精神分裂癥是一種病因尚未完全明確的反復(fù)發(fā)作的慢性遷延性精神障礙性疾病，全球患病率約為1%[1]，中國約為0.6%[2]，其嚴重影響患者的認知能力和日常生活。藥物治療是精神分裂癥治療的基石，持續(xù)規(guī)范的藥物治療是維持患者病情穩(wěn)定的關(guān)鍵。然而，由于精神分裂癥的治療是一個慢性長期的過程，精神分裂癥患者藥物治療常面臨依從性不佳的情況。依從性的下降會導(dǎo)致患者抗精神病藥物暴露不足，無法充分有效控制病情[3-5]，或?qū)е轮委熓∨c復(fù)發(fā)風(fēng)險增加[6]。
長效注射針劑(long-acting injection，LAI)可在患者體內(nèi)形成藥物“儲存池”，使藥物成分緩慢釋放，提供持續(xù)穩(wěn)定的有效血藥濃度，改善依從性不佳的問題。棕櫚酸帕利哌酮注射液1個月劑型(paliperi-done palmitate 1-month fomulation，PP1M)和棕櫚帕利哌酮酯注射液3個月劑型(paliperidone palmitate 3-month fomulation，PP3M)作為已經(jīng)在國內(nèi)上市的長效針劑，PP1M和PP3M可在患者體內(nèi)形成穩(wěn)定的有效血藥濃度，顯著改善患者癥狀，提高患者依從性，延長復(fù)發(fā)時間并改善生活質(zhì)量[7-8]。
既往針對中國人群的PP1M藥代學(xué)研究數(shù)據(jù)比較有限，整體觀察時間較短，且入組人群數(shù)量少，監(jiān)測血藥濃度時間點較少[9]，且目前尚無針對中國人群PP3M藥物代謝的相關(guān)研究數(shù)據(jù)發(fā)表。因此，本研究旨在通過對較大樣本量患者體內(nèi)PP1M和PP3M血藥濃度的分析，對PP1M與PP3M在中國人群的藥物代謝特點進行闡述，以期為PP1M與PP3M的臨床應(yīng)用提供藥代學(xué)數(shù)據(jù)支持。
1對象和方法
1.1對象
這是一項針對精神分裂癥患者的國際多中心、隨機、雙盲、非劣效試驗[10]的事后中國亞組分析。入組患者年齡在18～70歲且陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)總分70～120分。該臨床試驗包括4個階段：篩選期、開放期、雙盲期和隨訪期。見圖1。其他納入排除標準以及篩選、隨機化和盲法的詳細信息見已發(fā)表的文獻[10]。該研究于2012年4月至2015年3月開展中國亞組的患者來自15家研究中心。

圖1試驗流程圖
1.2方法
1.2.1治療方法在開放治療階段，所有患者均接受PP1M治療17周給藥方案如下：第1天，150 mg/d三角肌注射；第8天100mg/d三角肌注射；第5周和第9周，可變劑量50、75、100或150 mg/d三角肌或臀大肌注射；第13周與第9周劑量相同。第14和17周的PANSS總分<70，PANSS部分條目(P1、P2、P3、P6、P7、G8和G14)得分≤4，以及臨床總體印象嚴重度量表(clinical global impressionseverity，CGI-S)得分相比開放期基線減少≥1的患者定義為達到臨床穩(wěn)定，進入雙盲治療階段。在該階段患者在第17、29、41和53周隨機接受固定劑量的PP3M(第9周PP1M劑量的3.5倍)或PP1M(與第9周劑量相同)。
1.2.2藥代動力學(xué)評估在整個研究階段給藥前及給藥后每4周均檢測1次患者血漿中帕利哌酮的濃度。于每次給藥當(dāng)天藥物注射前經(jīng)肘靜脈采集靜脈血4 ml，使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定帕利哌酮的血漿濃度。采用非房室模式對數(shù)據(jù)進行分析，在Phoenix WinNonlin中按照實際取樣時間點計算PK參數(shù)。帕利哌酮血藥濃度的定量下限是0.1 ng/L。
PK參數(shù)的計算包括至第53周給藥后檢測到的最大血藥濃度(Cmax)、至第53周給藥后檢測到的最低血藥濃度(Cmin)、第53周給藥后藥時曲線下面積(AUCr)。PP3M峰谷比為第33周/第29周(峰濃度/谷濃度)和第57周/第53周(峰濃度/谷濃度)PP1M峰谷比為第14周/第13周(峰濃度/谷濃度)和第54周/第53周(峰濃度/谷濃度)。同時，記錄各監(jiān)測時點各訪視組的平均血藥濃度(Cmean)進行對應(yīng)組間比較，并將PP3M劑量標準化為350 mg/d PP1M劑量標準化為100 mg/d再次計算上述參數(shù)。1.2.3統(tǒng)計學(xué)方法使用SAS9.4進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以均值±標準差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗組間均值差的95%置信區(qū)間(CI)采用基于t分布的計算方法。分類變量以例數(shù)(%)表示。P<0.05被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1基線特征
共有296例中國患者接受開放治療。男130例，女166例；平均年齡(32.2±10.6)歲；平均確診年齡(25.5±8.5)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.8±4.0)kg/m2;基線PANSS評分(87.1±12.0)。約63%的患者在入組前24個月內(nèi)因精神分裂癥入院治療。共210例患者進入雙盲期，PP1M組106例，PP3M組104例。PP1M組男52例，女54例；平均年齡(32.2±11.0)歲；平均確診年齡(25.3±8.3)歲；平均BMI(24.5±4.2)kg/m2;基線PANSS評分(86.2±11.8)進入雙盲期前PANSS評分(57.2±10.3)個人與社會功能量表(PSP)評分(67.5±11.3)GCI-S評分(3.0±0.7)。PP3M組男45例，女59例；平均年齡(31.7±10.3)歲；平均確診年齡(26.1±9.3)歲；平均BMI(23.6±3.7)kg/m2;基線PANSS評分(85.7±11.8)進入雙盲期前PANSS評分(55.7±8.5)PSP評分(69.0±9.4)GCI-S評分(3.0±0.6)。兩組在基線及雙盲期前特征均相似。
2.2各對應(yīng)劑量組間平均血藥濃度變化曲線圖及個體血藥濃度分布
分析不同劑量的PP1M和PP3M在各訪視時間點Cmean的變化曲線不同組別的患者體內(nèi)血藥濃度均密集分布在15～60 ng/ml間，且個體藥時曲線顯示組內(nèi)個體差異較小。在整個研究過程中，絕大多數(shù)個體血藥濃度變化較小，始終維持在有效治療濃度范圍內(nèi)。在對應(yīng)劑量的PP1M和PP3M組的平均血藥濃度對比中，二者的差異較小表明PP1M與PP3M在血藥濃度方面基本相當(dāng)。

見圖2。

圖2不同劑量組患者體內(nèi)帕利哌酮的平均藥時曲線以及個體藥時曲線(意向性分析)
注：A~C圖：PP1M100 mg/d與PP3M350 mg/d比較；D~F圖：PP1M150 mg/d與P3M 525 mg/d比較

2.3各組間血藥濃度情況

整體而言，PP1M和PP3M兩組在Cmean上差異較小，僅在個別取樣時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PP1M75mg/d與PP3M263 mg/d組內(nèi)數(shù)據(jù)量較小，共7例，藥時曲線變化因此相對較大但兩組Cmean數(shù)值在各個時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PP1M 100mg/d與PP3M 350 mg/d組 Cmean比較僅第232和260天PP3M的Cmean更高，這在Cmean變化趨勢圖中也體現(xiàn)得非常明顯，兩條曲線變化趨勢接近且相對平穩(wěn)。對于PP1M 150 mg/d與PP3M525mg/d組在第148、232、316、372和400天Cmean差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)但在Cmean變化趨勢圖中兩組總體變化趨勢近似PP1M組Cmean在各時間點均保持穩(wěn)定，PP3M組Cmean的變化可根據(jù)注射周期來預(yù)期，并且在PP1M組血藥濃度曲線上下穩(wěn)定波動。見表1，見圖2。

表1各劑量組平均血藥濃度比較(x±s)

2.4峰谷比值
選取固定劑量后第1次注射前后血藥濃度峰谷比(PP3M為第33周/第29周；PP1M為第14周/第13周)及研究結(jié)束前最后1次注射前后峰谷比(PP3M為第57周/第53周；PP1M為第54周/第53周)的值，來評估PP1M和PP3M血藥濃度波動情況。PP1M和PP3M的平均峰谷比均<2，研究臨近結(jié)束時峰谷比較初次隨機分組時略低。PP3M組峰谷比較PP1M組稍高。PP1M150 mg/d組和PP3M525mg/d組分別有2例和6例的峰谷比值>3，而其他劑量組均未出現(xiàn)峰谷比>3的情況。見表2。

表2各劑量組峰谷比
注：a:第14周/第13周(PP1M)和第33周/第29周(PP3M);b:第54周/第53周(PP1M)和第57周/第53周(PP3M)
2.5劑量標準化后PP1M與PP3M血藥濃度情況
進一步標準化劑量后，PP1M和PP3M兩組的Cmean無明顯差異。其中PP3M組在注射后次月血藥濃度略高于PP1M組，在臨近注射的最后1次檢測時略低于PP1M組符合長效劑型藥物代謝特點。經(jīng)標準化劑量后的兩組血藥濃度分布在15～60 ng/ml間。見表3和圖3。
表3劑量標準化后的血藥濃度

圖3 PP1M100mg/d對比PP3M350 mg/d劑量標準化后的平均藥時曲線(意向性分析)
2.6 最大血藥濃度與藥物暴露水平
PP1M組和PP3M組Cmax非常接近，PP1M組3個月的AUC略高于PP3M組，結(jié)合Cmax和藥物暴露AUC來看，兩組間暴露水平類似。見表4。
表4劑量標準化后的Cmax和AUC 3-month

注：%CV為變異系數(shù)

3討論
長效針劑能夠較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物，通過降低用藥頻率改善患者的依從性延長復(fù)發(fā)時間，并降低復(fù)發(fā)率以及再住院率[11-14]而不良反應(yīng)與相同成分的口服藥物類似[15]。既往研究顯示帕利哌酮長效針劑較口服藥顯著改善依從性、延長復(fù)發(fā)時間、減少治療失敗的風(fēng)險并可降低整體醫(yī)療費用[16-17]。然而由于各種原因，國內(nèi)臨床使用長效針劑的比例低2012年一項全國的調(diào)研顯示應(yīng)用率不足3%遠低于歐美的平均使用比例[18]。鑒于目前尚無針對中國人群PP3M的PK分析結(jié)果，為了更好地幫助臨床醫(yī)生了解長效針劑的特性闡明帕利哌酮長效針劑的藥代學(xué)特點本研究通過PP3M三期臨床試驗的中國亞組人群數(shù)據(jù)，對穩(wěn)定期PP1M和PP3M兩種制劑藥物代謝的特點進行分析及比較，以期為臨床應(yīng)用提供中國人群數(shù)據(jù)支持。
該臨床試驗的全球總體數(shù)據(jù)顯示，PP1M組血藥濃度呈現(xiàn)平穩(wěn)的曲線形態(tài)，PP3M血藥濃度在注射后下一個監(jiān)測點(注射后28 d)較高隨后逐漸下降，且低點略低于PP1M組血藥濃度[10]。而在本研究中也看到了類似的情況。在研究期間，兩種劑型血藥濃度均在有效范圍內(nèi)(15～60 ng/ml)且大多數(shù)患者血藥濃度均密集分布并持續(xù)維持于有效血藥濃度區(qū)間中組內(nèi)不同個體之間的差異均較小。由此可見，在確定治療劑量后，不論是PP1M或是PP3M，大多數(shù)個體都可以維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。少數(shù)個體在某些檢測時點的血藥濃度顯著高于其他個體這種情況可能與其機體代謝特異性有關(guān)，如對于帕利哌酮的慢代謝或者腎功能較差等因素導(dǎo)致[19]。
PP3M相比PP1M的劑量呈3.5倍是通過一期臨床研究中的PK模型模擬得出的。3.5倍劑量相比3倍劑量其藥物代謝曲線和PP1M的曲線吻合度更高。同時在525mg/d臨床最大劑量水平其藥物暴露程度與帕利哌酮緩釋片12 mg/d相當(dāng)[20]。本次分析切實印證了3.5倍劑量是合適的。在標準化劑量后，PP1M100mg/d與PP3M350 mg/d血藥濃度在各個時間點大致相當(dāng)，兩種劑型在研究過程中均為患者提供了穩(wěn)定有效的治療藥物水平。
過大的血藥濃度波動，顯著影響藥物的療效和安全性[21]故延長給藥間隔后。本研究選取了穩(wěn)定劑量后第1次注射前后血藥濃度及研究結(jié)束前最后1次注射前后峰谷比值來評估PP1M和PP3M血藥濃度波動的情況。結(jié)果顯示PP1M和PP3M的平均峰谷比均<2，血藥濃度波動較小。有研究顯示帕利哌酮緩釋片的穩(wěn)態(tài)峰谷比值為1.47，帕利哌酮長效針劑與緩釋片具有相似的血藥濃度波動;而1個月1次的奧氮平長效針劑和口服利培酮則具有較大的血藥濃度波動，穩(wěn)態(tài)峰谷比值分別為4.00和3.30［21］。另外，本研究對比兩次不同時間段的峰谷比數(shù)值發(fā)現(xiàn)，臨近研究結(jié)束時峰谷比數(shù)值較初次隨機分組時更低;提示可能隨著體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的建立，單次注射對于血藥濃度的影響程度減小，血藥濃度更趨穩(wěn)定。
此外，過高的Cmax常與不良反應(yīng)相關(guān)，尤其長間隔給藥的PP3M，單次注射較大劑量是否會引起血藥濃度劇烈升高從而產(chǎn)生過高的Cmax是臨床關(guān)心的問題。從研究結(jié)果看，PP3M組和PP1M組間Cmax非常接近，分別是(51.0±20.5)和(50.7±19.5)ng/ml，并未看到PP3M顯著高于PP1M的情況。此外，研究還評價了每3個月區(qū)間的藥物暴露當(dāng)量，數(shù)值上PP1M組略高于PP3M組，可能與其每月1次注射，3個月時長內(nèi)有3個血藥峰值，而PP3M單次注射只有1個血藥峰值可能相關(guān)。但由于PP3M表觀半衰期更長，單次注射后吸收速度較慢，維持吸收的時間更長，血藥濃度下降較慢，兩組間暴露水平類似，由藥物暴露差異造成療效和安全性顯著差異的可能性較小。本研究的全球整體人群數(shù)據(jù)顯示，PP3M與對應(yīng)劑量的PP1M的帕利哌酮血漿濃度-時間曲線相似，帕利哌酮的血藥濃度變化和藥物暴露量在PP3M和PP1M組相似［10］，與中國亞組的結(jié)果也是一致的。
帕利哌酮在體內(nèi)的代謝途徑約59%以原型從腎臟排出，其余約25%在肝臟通過非細胞色素P450酶(CYP酶)的脫氫反應(yīng)或脫烷基反應(yīng)形成代謝產(chǎn)物排泄，僅少部分(＜10%)經(jīng)過肝臟CYP酶發(fā)生氧化反應(yīng)而消除，肝臟CYP4502D6、CYP4503A4/5的多態(tài)性或者肝臟細胞色素酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑對帕利哌酮的藥動學(xué)過程沒有明顯影響［22］。這一特點可減少由于P450酶代謝型差異導(dǎo)致的療效與安全性方面的特殊情況，也可減少與其他通過P450代謝藥物的相互作用的可能性，使得帕利哌酮的血藥濃度在不同肝酶代謝型的人群中變異更小。此外，既往研究顯示，棕櫚酸帕利哌酮不論是PP1M還是PP3M的暴露劑量在全球和東亞受試者(中國和日本)中均是相近的;提示人種對于代謝影響較?。?3］。
雖然在一定程度上血藥濃度可以部分協(xié)助推斷療效與安全性，但是治療效果與血藥濃度并非嚴格呈現(xiàn)正向線性的關(guān)聯(lián)性，故PK的特性不能替代藥效的評估，臨床應(yīng)用需結(jié)合多方面數(shù)據(jù)進行綜合分析，選擇合理的治療方案，為患者提供更優(yōu)的治療。
本臨床試驗的全球總體數(shù)據(jù)顯示，PP3M和PP1M有類似的療效，無論是對PANSS評分、PSP評分的影響，還是預(yù)防復(fù)發(fā)方面的作用，均無顯著差異［10］。此外，不良反應(yīng)的種類和發(fā)生率以及嚴重不良反應(yīng)情況在兩種劑型中也類似。這也與PP3M在其他臨床研究中的結(jié)果一致［24-25］。
總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)帕利哌酮棕櫚酸酯兩種不同劑型PP3M與PP1M治療均可為中國精神分裂癥患者提供穩(wěn)定有效的血藥濃度，且波動較小，對應(yīng)劑量組間兩者藥物暴露劑量相當(dāng)。臨床上可以根據(jù)患者實際情況靈活選擇劑型。

英國警示氟喹諾酮類抗菌藥物自殺意念和自殺行為風(fēng)險

2023年9月26日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)提示醫(yī)務(wù)人員，處方氟喹諾酮類抗菌藥物(環(huán)丙沙星、德拉沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)時應(yīng)警惕精神反應(yīng)(包括抑郁和精神異常)風(fēng)險，這可能會導(dǎo)致自殺意念或自殺企圖，醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)提醒患者警惕這些風(fēng)險。
給醫(yī)務(wù)人員的建議:
●建議患者仔細閱讀患者說明書(PatientInformation Leaflet)中關(guān)于可能發(fā)生精神反應(yīng)的建議，如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即就醫(yī);
●在處方氟喹諾酮類藥物時，建議患者在治療期間的任何時候都要警惕任何情緒變化、令人痛.苦的想法或自殺或自我傷害的感覺;
●注意氟喹諾酮類藥物會加重現(xiàn)有精神癥狀;
●建議患者在出現(xiàn)此類想法或行為時就醫(yī)，并確保在必要時進行適當(dāng)轉(zhuǎn)診治療;
●一旦出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的初步癥狀，包括抑郁癥或精神病新發(fā)或惡化，應(yīng)停用氟喹諾酮類藥物;
醫(yī)務(wù)人員向患者和護理人員提供的建議:
●氟喹諾酮類抗菌藥物是一類抗菌藥物，包括環(huán)丙沙星、delafloxacin、 左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星，這些藥物有的可能有商品名稱，因此患者應(yīng)查看給他們處方的所有抗菌藥物的詳細信息;
●如果向患者處方了. 上述抗菌藥物，且患有抑郁癥或精神病，請患者告知醫(yī)務(wù)人員，這非常重要，因為患者的癥狀可能會在治療中惡化;
●精神反應(yīng)包括困惑、定向障礙、焦慮、抑郁和自殺意念或自殺企圖;
●患者自己可能沒有注意到其情緒和行為發(fā)生了一.些變化，所以應(yīng)告訴其親友正在服用這些藥物，并且這些藥物有罕見的精神副作用，這非常重要。其他人可能會注意到變化，并幫助患者快速識別出任何需要咨詢醫(yī)生的癥狀;
●如果患者有自殺意念或自殺企圖，不要再服用任何氟喹諾酮，并立即咨詢醫(yī)生或其他醫(yī)務(wù)人員。
自殺意念和自殺行為的報告
MHRA收到了1例患者在接受環(huán)丙沙星治療后自殺身亡的尸檢報告，該患者之前沒有抑郁癥病史或精神問題。驗尸官對服用環(huán)丙沙星的患者發(fā)生自殺行為的潛在風(fēng)險、抑郁癥患者風(fēng)險增加的可能性以及向醫(yī)務(wù)人員予以強調(diào)此風(fēng)險的必要性表示擔(dān)憂。
關(guān)于環(huán)丙沙星和其他氟喹諾酮類藥物可能發(fā)生精神不良反應(yīng)的警告已包含在產(chǎn)品信息中。產(chǎn)品特性概要(SmPC) 已提示環(huán)丙沙星可能會出現(xiàn)精神反應(yīng)，包括首次給藥后。在罕見病例中，抑郁癥或精神病可發(fā)展為自殺意念或自殺企圖。如果出現(xiàn)這種情況，應(yīng)立即停用環(huán)丙沙星。
患者說明書(PIL) 已提示患者可能會出現(xiàn)精神反應(yīng)。如果患者在服用該藥之前患有抑郁癥或精神病，在使用環(huán)丙沙星治療后，他們的癥狀可能會惡化。在罕見病例中，抑郁癥或精神病會發(fā)展為自殺意念或自殺企圖。如果發(fā)生這種情況，建議患者立即就醫(yī)。
從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，尚無法明確這些潛在不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和風(fēng)險期。應(yīng)建議患者有任何精神癥狀及時就醫(yī)，即使已停藥-段時間。
　　

（英國MHRA網(wǎng)站）